Évek teltek el azóta, hogy Van Helsing szembeszállt Drakula gróffal, de most Drakula visszatért – és újra Whitby városában, Angliában garázdálkodik! A város lakói kétségbeesetten kérik a vámpírvadász, Van Helsing professzor segítségét. De vajon Van Helsing sikerrel jár, mielőtt Drakula az összes lakost vámpírrá változtatná?
A Dracula vs Van Helsing társasjátékban minden játékos irányítja az egyik híres karaktert: Van Helsinget vagy Drakulát. Van Helsing célja, hogy megfossza Drakulát az összes életpontjától, míg Drakula akkor nyer, ha egy körzet mind a négy lakóját vámpírrá változtatja.
A játék legfeljebb öt fordulóból áll. Minden fordulóban a játékosok felváltva lépnek (Drakula kezd), és húznak egy lapot, amelyet eldobhatnak, vagy egy másik lapra cserélhetnek a saját paklijukból, hogy aktiválják a kártya képességét. Nyolcféle kártyatípus létezik, mindegyik különleges hatással. Ha valaki nem húz lapot, dönthet úgy, hogy befejezi a fordulót – ehhez azonban legalább hat kártyának kell lennie a dobópakliban. Ezután az ellenfél játszik még egyet, és a forduló véget ér, vagy automatikusan zárul, ha elfogy a pakli.
A forduló végén a játékosok összehasonlítják az öt lapot a paklijukban. Minden lap egy-egy városnegyedhez kapcsolódik a játéktáblán. Ha Drakula erősebb lapot birtokol, egy lakó vámpírrá változik abban a körzetben; ha Van Helsingé a magasabb értékű lap, Drakula elveszít egy életpontot. Amint valamelyik győzelmi feltétel teljesül, a játék azonnal véget ér.
